탈리도마이드에 대한 연재를 마무리하는 이번 연재에서는 어떻게 '탈리도마이드의 후예" 들이 단백질 표적 분해라는 기존에는 없었던 새로운 종류의 약물을 만드는지를 알아보도록 하자.

새로운 분자 접착제

레날리도마이드나 포말리도마이드와 같이 탈리도마이드에 비해서 보다 약효가 상승한 면역조절약물들이 다발성 골수종 치료제로 본격적으로 사용되기 시작하고, 이들이 작용하는 표적 단백질이 세레브론이라는 것이 알려진 이후, 이를 기반으로 새로운 ‘분자 접착제’ (Molecular Glue) 를 찾아보려는 노력이 계속되었다.

즉, 기존의 약물보다 더 효과가 좋은 면역조절약물을 만들거나, 이카로스/아이올로스 이외의 다른 단백질을 분해하여 다발성 골수종 이외의 다른 질병을 치료할 수 있을지도 모른다. 그리고 탈리도마이드 유도체들은 이카로스/아이올로스 이외에도 SALL4, p63 등 다양한 단백질의 분해를 촉진하여, 결과적으로 기형아 유도 등의 부작용들을 일으키지만, 이러한 문제를 해결하여  분해하고 싶은 단백질만 특이적으로 분해할 수 있도록 만들 수 있을 것이다.  즉 분자 접착제를 ‘최적화’ 하는 것이다.

오늘날의 약물 개발 과정에서 단백질과 약물의 결합 구조가 있으면 약물을 최적화하는 작업을 단백질과 약물과의 복합체 구조에 기반하여 보다 수월하게 할 수 있다. 2014년 레날리도마이드와 세레브론, DDB1 의 복합체 구조가 결정된 이후, 여기에 이카로스, 아이올로스 등의 분해될 단백질이 결합한 구조까지 다양한 단백질 구조가 결정되었고, 이러한 정보는 약물의 개량에 매우 유용하게 이용되고 있다.

그림 1. 탈리도마이드 유도체 기반의 다양한 분자 접착제 화합물. 대부분 세레브론에 결...